É a obra inaugural da fase Realista de Machado de Assis, representando uma verdadeira revolução de idéias e formas : de idéias, porque aprofunda o desprezo pelas idealizações românticas, fazendo emergir a consciência nua do indivíduo, fraco e incoerente; de formas , pela ruptura com a linearidade da narrativa e estilo "enxuto".

É o drama da irremediável tolice humana. São as memórias de um homem igual a tantos outros. O cauto e desfrutador Brás Cubas, que tudo tentou e nada deixou. A vida moral e afetiva é superada pela biologicamente satisfeita, e as personagens se acomodam cinicamente ao erro.

É a autobiografia de Brás Cubas, narrador-personagem que depois de morto, na condição de " defunto - autor ", resolve escrever suas memórias. Por estar morto, Brás Cubas assume uma posição transtemporal, de quem vê a própria existência já de fora dela, " desse outro lado do mistério " , de modo onisciente, descontínuo e sem a pressa dos vivos.

Os fatos são narrados à medida que afloram à memória do narrador, que vai tecendo suas digressões , refletindo sobre seus atos, sobre as pessoas, exteriorizando uma visão cínica , irônica e desencantada de si próprio e dos outros.

De tudo o que Brás Cubas narra sobre sua vida , salientam-se seus amores juvenis por Marcela, uma prostituta de luxo , que quase dá cabo da fortuna de família. Para curar-se desta paixão, Brás Cubas é enviado para a Europa, de onde volta doutor , às vésperas da morte da mãe.

Depois de um inconseqüente namoro com Eugênia, moça pobre , bonita e defeituosa de uma perna, Brás Cubas, fica noivo de Virgília, cujo pai poderia favorecer a almejada carreira política do rapaz. Virgília , no entanto , lhe é roubada por Lobo Neves , também candidato a uma carreira política, porém mais decidido do que Brás Cubas.

Anos depois, Brás Cubas- um solteirão - e Virgília - esposa de Lobo Neves - tornam-se amantes . Vivem , por algum tempo nesse romance, a paixão que não viveram quando noivos. Depois a paixão esfria, mas se reacende quando Virgília fica grávida de um filho de Brás Cubas. A criança morre antes de nascer e os amantes separam-se. Sabina , irmã de Brás Cubas, arranja-lhe uma noiva- a nhá Loló (Eulália ) que , no entanto, morre vítima de uma epidemia. Sem objetivos na vida e entediado, Brás Cubas reencontra Quincas Borba, um colega de infância que se diz filósofo e que expõe a Brás Cubas sua filosofia, o Humanismo. No primeiro reencontro dos dois ex-colegas, Quincas Borba, pobre e miserável, rouba o relógio de Brás Cubas; mais tarde, graças a uma herança, refaz suas finanças e repõe o relógio.

Quincas Borba enlouquece e Brás Cubas, procurando uma forma de viver menos tediosa tenta em vão , a política. Perseguindo a celebridade , pensa em produzir um remédio que levará seu nome - o emplastro Brás Cubas . Irônica e tragicamente porém , numa de suas saídas à rua para cuidar de seu projeto, molha-se na chuva e apanha uma pneumonia da qual vem a falecer, acompanhado , em suas últimas horas , de alguns familiares e de Virgília.